研究・業績

脳や脊髄が損傷すると、生涯にわたる障害が残ることが多く、社会復帰が難しくなる場合があります。日本には現在、約20万人の脊髄損傷患者がいるとされ、毎年約5000人が新たに発生しています。また、脳外傷によって半身麻痺や高次脳機能障害（記憶や判断力の低下など）が残る患者も年間5000人発生しており、現在5万人以上の方が永続的な障害を抱えています。
これらの中枢神経の損傷に対しては、iPS細胞を用いた治療や幹細胞治療などの「再生医療」に期待が寄せられています。しかし、現時点ではこれらの障害を根本的に回復させる治療法は確立されていません。

私たちは2013年以降、造血サイトカイン（血液を作る作用を持つタンパク質）に着目し、特に「顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）」と「エリスロポエチン（EPO）」の神経保護・回復効果について研究を行ってきました。
G-CSFやEPOは本来、血液細胞を増やす働きを持ちますが、脳や脊髄にも特異的な受容体（レセプター）が存在し、これらのサイトカインが神経細胞を保護する働きをすることが分かっています（Yoshizumi, Murata SPINE 2016; Tanaka, Murata PLOS One 2019）。
私たちはラットの脊髄損傷モデルを用いた実験で、G-CSFとEPOを投与すると、運動機能が回復し(図１、図２)、運動ニューロンの保持や軸索（神経線維）の再生が促進されることを確認しました（PLOS One 2019）。

しかし、これらの効果を得るためには、通常の臨床使用量よりもはるかに高い用量（G-CSFで15µg/kg以上、EPOで3000u/kg以上）を投与する必要がありました（SPINE 2016, PLOS One 2019）。これは、G-CSF（分子量19.4kD）やEPO（分子量30.4kD）が大きな分子であるため、血液脳関門（BBB）を通過しにくく、中枢神経系へ移行する割合が極めて低いことが原因と考えられます。実際、EPOを皮下注射した場合、脊髄実質（脊髄内部）に移行する割合は、血中濃度の1/10,000〜1/50,000程度しかないことが判明しました（PLOS One 2019）。
高用量のG-CSFやEPOを投与すると、血液細胞の異常増加（血球増多症）による副作用が懸念されます。このため、より効率的に中枢神経へ薬剤を届ける方法が必要でした。 そこで、私たちは「髄腔内投与療法」を考案しました（図３）。これは、少量のG-CSFやEPOを脳や脊髄の髄腔（脳脊髄液が流れる空間）に直接持続投与する方法です。

この新しい投与法を用いた実験では、EPOを従来の1/20の投与量で持続的に髄腔内投与したところ、通常の高用量投与よりも優れた運動機能改善効果が得られました（図4）。さらに、EPOの脊髄への移行率は皮下注射に比べ約20,000倍に増加していることも確認されています。
最近では、EPOやG-CSFの髄腔内投与に関する研究報告がなされ、脳虚血（脳梗塞）や脊髄損傷に対する効果が示されています（Chen 2015, Guan 2016, Barder 2017）。しかし、これらの研究では初回単回投与のみであり、回復過程を長期間カバーする治療は行われていませんでした。
私たちの研究の持続投与法は、回復期間を広くカバーできる点で独自性が高く、臨床応用にも適しています。

私たちの研究では、G-CSFとEPOの効果の比較や、脳損傷と脊髄損傷の違いにも注目しています。また、使用する脊髄圧迫損傷モデル(図5)は、私たちの研究グループが開発したものであり（Kim 2004, 村田 2008）、脳皮質や脊髄の凍結損傷モデル（図6）（図7）は生理学教室で開発されたものです（Abe, 2018 Science）。
さらに、本研究では、脳損傷には脳室カテーテル、脊髄損傷には脊髄カテーテルを用いた持続投与を行っています。これらのカテーテルやオマヤリザーバー（脳脊髄液中へ薬剤を投与する装置）を応用すれば、臨床現場でも容易に持続投与や反復投与が可能です。
この研究が進展すれば、脳や脊髄の損傷後の回復を促進する新たな治療法の確立につながることが期待されます。 ※ この研究は横浜市立大学と共同で研究しています